Pharmacocinétique des médicaments pendant la grossesse (2024)

Abstrait

La grossesse est un état complexe où des changements dans la physiologie maternelle ont évolué pour favoriser le développement et la croissance du placenta et du fœtus. Ces adaptations peuvent affecter une maladie préexistante ou entraîner des troubles spécifiques à la grossesse. De même, les variations physiologiques peuvent modifier la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique qui détermine le dosage et l’effet du médicament. Il s’ensuit que des informations pharmacologiques détaillées sont nécessaires pour ajuster les stratégies de traitement thérapeutique pendant la grossesse. Comprendre à la fois la physiologie de la grossesse et la pharmacologie spécifique à la gestation des différents agents est nécessaire pour obtenir un traitement efficace et limiter le risque maternel et fœtal. Malheureusem*nt, la plupart des études sur les médicaments ont exclu les femmes enceintes en raison de préoccupations souvent erronées concernant le risque fœtal. En outre, plus des deux tiers des femmes reçoivent des médicaments sur ordonnance pendant leur grossesse, avec des stratégies de traitement et de dosage basées sur des données provenant d'hommes volontaires en bonne santé et de femmes non enceintes, et avec peu d'ajustements à la physiologie complexe de la grossesse et à ses états pathologiques uniques. Cette revue décrira les concepts de base de la pharmacocinétique et leur pertinence clinique et mettra en évidence les variations au cours de la grossesse qui peuvent avoir un impact sur les propriétés pharmacocinétiques des médicaments.

Mots clés:Grossesse, Pharmacologie, Pharmacocinétique, Transport de médicaments

Introduction

Divers médicaments sont utilisés pendant la grossesse malgré le manque de données dans ce contexte unique.^1,2Les stratégies de traitement et de dosage sont basées sur des doses standard pour adultes, même si le dosage, la sécurité et l'efficacité ont été déterminés chez des individus en bonne santé, principalement de sexe masculin.³Dans certains cas, le traitement peut être refusé aux femmes enceintes en raison de préoccupations concernant la sécurité maternelle ou fœtale. Des études récentes sur les thérapies cliniques pendant la grossesse suggèrent une myriade de changements qui affectent les propriétés pharmacologiques des médicaments. Un concept fondamental en pharmacologie est qu’un médicament doit atteindre les tissus cibles à une concentration suffisante pour exercer ses effets thérapeutiques sans provoquer d’effets indésirables importants. La pharmacocinétique (PK) décrit l’évolution temporelle de la concentration du médicament dans l’organisme. Cela implique l’évaluation de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’élimination et du transport des médicaments (Figue.). Divers modèles informatiques sont couramment utilisés pour estimer les paramètres pharmacocinétiques des médicaments, mais ils dépassent le cadre de cet article. Néanmoins, la compréhension des propriétés pharmacocinétiques spécifiques aux médicaments et des variations spécifiques à la gestation permet d'améliorer les stratégies de traitement et de dosage, ce qui peut améliorer l'efficacité du traitement et limiter les risques maternels et fœtaux. En tant que telle, cette revue se concentrera davantage sur la pertinence clinique et l'application des paramètres pharmacocinétiques et moins sur les méthodes mathématiques d'estimation des paramètres.

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figue

Le processus pharmacocinétique.

Absorption du médicament

L'absorption d'un médicament est le mouvement du médicament du site d'administration vers la circulation systémique. L’absorption d’un médicament est communément caractérisée par la biodisponibilité, c’est-à-dire la fraction ou le pourcentage du médicament actif qui atteint intact la circulation systémique par n’importe quelle voie.⁴Les médicaments administrés par voie intravasculaire sont 100 % biodisponibles puisqu’ils sont délivrés directement dans la circulation sanguine. Cependant, la plupart des médicaments sont administrés par voie extravasculaire et devraient agir de manière systémique. Pour cette raison, l’absorption et la biodisponibilité sont une condition préalable à l’action pharmacologique d’un médicament. Les retards ou la perte du médicament au cours de l'absorption peuvent contribuer à une variation de la réponse au médicament et des effets secondaires et peuvent conduire à un échec du traitement. L'administration intramusculaire et sous-cutanée peut entraîner un retard dans l'atteinte de la concentration maximale, mais a moins d'effet sur la biodisponibilité. On pense que l’augmentation du flux sanguin local et la vasodilatation facilitent l’absorption du médicament après son administration intramusculaire ou sous-cutanée, bien que les données spécifiques sur les médicaments fassent défaut. La plus grande variabilité dans l’absorption d’un médicament est observée lorsqu’un médicament est administré par voie orale. Pour les médicaments administrés par voie orale, la biodisponibilité est affectée par la quantité absorbée à travers l’épithélium intestinal, ainsi que par le métabolisme de premier passage lorsque le médicament traverse l’intestin et le foie pour se diriger vers la circulation systémique. Le pH de l'estomac, la nourriture, le temps de transit intestinal, le métabolisme intestinal, l'absorption et les processus de transport des efflux peuvent avoir un impact sur la biodisponibilité des médicaments par voie orale.

Les nausées et les vomissem*nts en début de grossesse peuvent diminuer la quantité de médicament disponible pour l'absorption après une administration orale. Par conséquent, les médicaments oraux doivent être administrés lorsque les nausées sont minimes. La production d’acide gastrique diminue également pendant la grossesse, tandis que la sécrétion de mucus augmente, entraînant une augmentation du pH gastrique.^5,6Ces changements peuvent augmenter l'ionisation des acides faibles (par exemple, l'aspirine) et réduire leur absorption, et les bases faibles (par exemple, la caféine) se diffuseront plus facilement puisqu'elles seront principalement syndiquées. De plus, le ralentissem*nt de la motilité intestinale et la diminution de la sécrétion d’acide gastrique pendant la grossesse pourraient altérer l’absorption du médicament et sa biodisponibilité orale. Cependant, aucune preuve confirmative ne valide ces hypothèses. En fait, les études sur les antibiotiques β-lactamines utilisés pour traiter la bactériurie asymptomatique n’ont trouvé aucune différence dans la biodisponibilité des médicaments (administrés par voie orale et intraveineuse) entre la fin de la grossesse et le post-partum.^7,8Pendant ce temps, l’augmentation du débit cardiaque et du flux sanguin intestinal peut permettre une absorption globale accrue du médicament. Prises ensemble, ces données suggèrent que les changements gastro-intestinaux pendant la grossesse ont un effet globalement minime sur la biodisponibilité et l'effet thérapeutique de la plupart des médicaments oraux, en particulier en cas d'administration répétée. Peu d’informations sont disponibles sur les modifications de l’absorption des médicaments par d’autres voies d’administration pendant la grossesse.

Distribution de médicaments

La distribution décrit le transfert réversible d'un médicament entre différents endroits après son entrée dans la circulation systémique. Le volume de distribution (Vd) est utilisé pour indiquer dans quelle mesure une dose systémique de médicament est finalement dispersée dans tout le corps. Il s’agit d’un volume théorique qu’occuperait un médicament administré s’il était uniformément distribué à une concentration observée dans le plasma. Le Vd est important pour déterminer la dose de charge d'un médicament nécessaire pour atteindre une certaine concentration thérapeutique. Les médicaments qui restent principalement dans le système vasculaire auront une estimation Vd proche du volume plasmatique, tandis que les médicaments qui ne sont liés à aucune protéine du corps auront une estimation Vd proche de l'eau corporelle totale. Les médicaments fortement liés aux tissus, dont une petite proportion reste dans l’espace intravasculaire, auront une Vd très élevée. En comparaison, les médicaments qui sont fortement liés aux protéines plasmatiques et/ou ont un poids moléculaire élevé auront tendance à se concentrer par voie intravasculaire et auront un faible Vd. Le volume de distribution d’un médicament est utile pour estimer la dose requise pour atteindre une concentration plasmatique donnée. La distribution des médicaments est influencée par divers facteurs, notamment la perfusion tissulaire, la liaison tissulaire, la solubilité lipidique et la liaison aux protéines plasmatiques. Les variations de Vd affectent principalement la concentration plasmatique du médicament, ce qui peut avoir un impact direct sur les effets thérapeutiques et indésirables d’un médicament.

Les changements cardiovasculaires pendant la grossesse comprennent une augmentation du débit cardiaque dès le début de la grossesse, un plateau à 16 semaines de gestation ~ 7 L/min et un maintien élevé jusqu'à l'accouchement.⁹Une augmentation parallèle est également notée pour le volume systolique à partir de 20 semaines de gestation et une augmentation progressive se produit avec la fréquence cardiaque maternelle atteignant 90 battements par minute au repos au troisième trimestre.^dixLa grossesse est également marquée par une augmentation d'environ 42 % du volume plasmatique, atteignant plus de 3,5 L à 38 semaines de gestation, avec une augmentation parallèle de l'eau corporelle totale et de tous les compartiments de fluides corporels.⁹L’augmentation du volume extracellulaire et de l’eau corporelle totale augmentera le volume de distribution des médicaments hydrophiles, entraînant ainsi des concentrations plasmatiques plus faibles. De plus, la graisse corporelle maternelle augmente d’environ 4 kg, augmentant ainsi le volume de distribution des médicaments lipophiles. Cependant, peu d'informations sont disponibles pour évaluer la contribution du tissu adipeux à la modification de l'élimination des médicaments pendant la grossesse.

D'autre part, la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques diminue pendant la grossesse en raison de la réduction des concentrations d'albumine et d'alpha 1-glycoprotéine acide.^11–13Lors d'une grossesse normale, les concentrations d'albumine diminuent en moyenne de 1 % à 8 semaines, de 10 % à 20 semaines et de 13 % à 32 semaines.¹⁴Certaines conditions physiopathologiques peuvent entraîner des taux d'albumine encore plus bas. Une diminution de la liaison aux protéines entraîne des concentrations plus élevées de médicament libre (pour les médicaments dont la clairance est limitée) et favorise une plus grande distribution dans les tissus. Ces changements peuvent être cliniquement significatifs pour certains médicaments. Par exemple, pour la phénytoïne et le tacrolimus, l’efficacité et la toxicité devraient être liées à la concentration plasmatique du médicament non lié. Pendant la grossesse, les deux médicaments présentent une fraction non liée accrue en raison de concentrations d'albumine plus faibles et d'une clairance accrue.^15,16Une stratégie de titration de dose basée sur le maintien de la concentration sanguine/plasmatique totale dans la plage thérapeutique peut entraîner une augmentation des concentrations de médicament libre et augmenter la probabilité de toxicité liée au médicament. Pendant la grossesse, une approche plus approfondie consisterait à surveiller les concentrations de médicament libre et à ajuster la posologie du médicament pour maintenir la concentration libre dans sa plage thérapeutique.

Les changements spécifiques à la gestation comprennent également une augmentation de la perfusion utérine et l'ajout du compartiment fœto-placentaire. Le flux sanguin vers l'utérus est multiplié par 10, passant de 50 à 500 ml/min à terme. En général, les médicaments de petit poids moléculaire et lipophiles traversent facilement la barrière placentaire. Le fœtus et le liquide amniotique peuvent agir comme des compartiments supplémentaires, entraînant une accumulation accrue de médicaments et une augmentation apparente du volume de distribution de certains médicaments.

Métabolisme des médicaments

Le métabolisme des médicaments implique une modification chimique d’un médicament par l’intermédiaire de systèmes enzymatiques spécialisés. Pour certains médicaments, administrés sous forme de promédicaments inactifs, le métabolisme est nécessaire pour convertir le médicament en composé actif. Pour la plupart des médicaments, le métabolisme entraîne une perte d’activité médicamenteuse. Le foie est responsable du métabolisme de la grande majorité des médicaments. D'autres organes, notamment l'intestin et le placenta, peuvent également contribuer à l'élimination de certains médicaments. L'activité métabolique des enzymes est très variable et dépend de l'origine ethnique, du sexe, de l'âge et des polymorphismes enzymatiques. Certaines enzymes sont impliquées dans le métabolisme de nombreux médicaments et créent un potentiel pour que les médicaments co-administrés aient un impact sur la clairance des médicaments.

La clairance est un paramètre pharmacocinétique majeur d’un médicament ; il détermine l'exposition au médicament telle que mesurée par l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps¹⁷et la capacité globale d’un corps à éliminer un médicament. La clairance systémique d'un médicament est la somme de toutes les clairances par différents organes. La clairance est le volume de sang/plasma qui est complètement éliminé du médicament en une unité de temps. La clairance d’un médicament dans le foie est déterminée par le débit sanguin hépatique et le taux d’extraction du médicament dans le foie. Le taux d'extraction (ER) fait référence à la proportion d'un médicament absorbé de la circulation artérielle hépatique dans les hépatocytes, le rendant disponible pour un métabolisme ultérieur. Pour les médicaments à RE élevé (par exemple la morphine et le propranolol), l'élimination hépatique globale est limitée uniquement par la perfusion hépatique (débit sanguin). En revanche, la clairance hépatique des médicaments à faible ER (par exemple, le diazépam, la fluoxétine ou la caféine) est limitée par la capacité métabolique intrinsèque des cellules hépatiques et la fraction non liée du médicament dans le plasma, et elle serait peu modifiée par les modifications de la perfusion hépatique.

Le métabolisme hépatique des médicaments comprend des réactions de phase I (oxydation, réduction ou hydrolyse) qui introduisent des fractions plus polaires ou réactives dans les molécules médicamenteuses, suivies dans de nombreux cas par des réactions de phase II (conjugaison) à l'acide glucuronique, au sulfate ou à d'autres fractions qui favorisent l'excrétion dans l'urine ou la bile. Les réactions oxydatives de phase I sont principalement réalisées par la famille d’enzymes du cytochrome P450 (CYP) qui diffèrent par leur spécificité de substrat. Les activités du CYP3A4 (50 à 100 %), du CYP2A6 (54 %), du CYP2D6 (50 %) et du CYP2C9 (20 %) sont toutes augmentées pendant la grossesse (Tableau 1).^18–22Les modifications de l'activité du CYP3A4 entraînent une augmentation du métabolisme de médicaments tels que le glyburide, la nifédipine et l'indinavir. En revanche, certaines isoformes du CYP démontrent une activité réduite pendant la grossesse. Le CYP1A2 et le CYP2C19 semblent subir une diminution progressive de leur activité à mesure que la gestation avance,^17,23,24mais avec des effets incertains sur le traitement médicamenteux. L’activité des enzymes de phase II, dont les uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransférases (UGT), est également altérée au cours de la grossesse, avec une augmentation de 200 % de l’activité de l’UGT1A4 au cours du premier et du deuxième trimestre et une augmentation de 300 % au cours du troisième trimestre.²⁵Ce changement conduit à des concentrations plus faibles de substrats de l'UGT1A4 tels que la lamotrigine, conduisant directement à un moindre contrôle des crises avec l'avancement de la gestation en l'absence d'une titration de dose appropriée.²⁶Les effets de la grossesse sur l’activité enzymatique peuvent également varier selon le génotype maternel. Une étude récente sur la pharmacocinétique de la nifédipine, utilisée pour la tocolyse, a noté des différences dans la clairance du médicament dues à la variabilité génétique d'un allèle spécifique du gène codant pour le CYP3A5.²⁷De même, le métabolisme de la méthadone variait en fonction du génotype spécifique du CYP2B6.²⁸L’activité enzymatique varie selon l’origine ethnique, le sexe, l’âge et certains états pathologiques sans rapport avec la grossesse. Généralement, les enzymes ont de nombreux substrats et différents médicaments peuvent être métabolisés par plusieurs enzymes. Ce chevauchement peut entraîner des modifications de l’activité métabolique lorsque certains médicaments sont co-administrés. Dans les cultures primaires d'hépatocytes humains, le caproate de 17-hydroxyprogestérone (17-OHPC) (un médicament utilisé pour prévenir l'accouchement prématuré) a légèrement augmenté l'activité du CYP2C19. Il s’ensuit que la posologie des substrats du CYP2C19, par exemple les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la pompe à protons et le propranolol, pourrait devoir être augmentée chez les patients sous 17-OHPC.²⁹

Les modifications du métabolisme des médicaments peuvent avoir des implications sur les posologies des médicaments pendant la grossesse. Pour les médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite, une clairance accrue pendant la grossesse peut conduire à des concentrations sous-thérapeutiques et à une aggravation du contrôle de la maladie. À l’inverse, pour éviter une toxicité accrue, il peut être nécessaire d’ajuster les doses du médicament pendant la période post-partum, lorsque les modifications de l’activité enzymatique métabolique liées à la grossesse disparaissent.

Élimination des médicaments

L'excrétion rénale du médicament dépend du DFG, de la sécrétion tubulaire et de la réabsorption. Le DFG est 50 % plus élevé au cours du premier trimestre et continue d'augmenter jusqu'à la dernière semaine de grossesse.³⁰Si un médicament est excrété uniquement par filtration glomérulaire, sa clairance rénale devrait correspondre aux modifications du DFG au cours de la grossesse. Par exemple, la céfazoline et la clindamycine présentent une élimination rénale accrue pendant la grossesse.^7,31Malgré une augmentation uniforme du DFG pendant la grossesse, les différences dans le transport tubulaire rénal (sécrétion ou réabsorption) peuvent entraîner des effets différents sur les médicaments éliminés par voie rénale.^32,33Plus précisément, la clairance du lithium est doublée au cours du troisième trimestre par rapport à la préconception.³⁴En comparaison, la clairance de la digoxine, qui est éliminée par les reins à 80 %, n'est que de 20 à 30 % plus élevée au cours du troisième trimestre que pendant le post-partum.^35,36De plus, la clairance de l’aténolol n’est que 12 % plus élevée tout au long de la grossesse.^18,37De telles variations dans les clairances des médicaments limitent la généralisation de l'effet de la grossesse sur les médicaments éliminés par voie rénale et mettent en évidence des modifications gestationnelles importantes, mais moins connues, des transporteurs tubulaires rénaux.

Transport de drogue

Les transporteurs de médicaments sont largement exprimés dans plusieurs organes (Tableau 2). Par exemple, les transporteurs luminaux intestinaux peuvent affecter l'absorption du médicament à partir du tractus gastro-intestinal : ceux des sinusoïdes hépatiques déterminent l'absorption du médicament dans les hépatocytes où ils peuvent subir une biotransformation, les transporteurs dans les canalicules biliaires gouvernent la sécrétion dans la bile et les transporteurs sur les surfaces apicale et basolatérale de la bile. les cellules épithéliales rénales régissent la sécrétion et la réabsorption tubulaires. Ensemble, leur distribution, la spécificité du substrat et leurs activités sont des déterminants importants régissant l'absorption, l'excrétion et, dans de nombreux cas, l'étendue de l'entrée du médicament dans les organes cibles. La connaissance de l’expression et de la fonction des transporteurs de médicaments est nécessaire pour une compréhension complète de l’absorption, de la distribution, de l’élimination et des effets des médicaments. De plus, le développement fœtal dépend du transport des nutriments par le placenta vers le côté fœtal et de celui des produits du métabolisme fœtal destinés à être éliminés par la mère.³⁸Le placenta produit et sécrète des hormones qui affectent la physiologie maternelle et l'état endocrinien.^35,39Le rôle de transport est assuré par les syncytiotrophoblastes, la cellule fonctionnelle du placenta. Ces cellules ont une membrane plasmique polarisée constituée d'une bordure en brosse du côté maternel et d'une membrane bordure du côté fœtal. Les composés transportés entre la mère et le fœtus sont transportés par la circulation maternelle dans le système vasculaire utérin directement à travers les espaces intervilleux puis les syncytiotrophoblastes. Par la suite, le sang circule du côté fœtal des villosités placentaires à travers l’endothélium capillaire fœtal pour atteindre la circulation fœtale. La plupart des xénobiotiques traversent la barrière placentaire par simple diffusion. La liaison aux protéines, le degré d'ionisation, la solubilité des lipides et le poids moléculaire peuvent affecter le transport placentaire. En fait, de petites molécules liposolubles, ionisées et faiblement liées aux protéines traversent facilement le placenta. Pour les autres substrats, le placenta facilite le transport de la mère au fœtus grâce à l'expression polarisée de divers transporteurs.⁴⁰Les transporteurs permettent le transport de substrats endogènes spécifiques (tels que les cytokines, les analogues nucléosidiques et les hormones stéroïdes) ; cependant, des composés exogènes ayant des structures similaires peuvent également interagir avec eux (Tableau 3).

Un certain nombre de transporteurs placentaires de médicaments ont été identifiés, notamment la famille des protéines de résistance multiple aux médicaments (MRP). La phosphoglycoprotéine (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont les plus étudiées jusqu'à présent et seront discutées plus en détail. La P-gp est exprimée sur la surface microvilleuse apicale, tandis que la BCRP est principalement identifiée sur la membrane basolatérale et les vaisseaux sanguins fœtaux.^41–44Leur répartition polarisée peut refléter une différence dans leur rôle. On pense que les transporteurs situés sur la membrane apicale permettent la transmission de substrats sélectifs au fœtus et peuvent donc protéger le fœtus en expulsant des xénobiotiques nocifs. Les deux transporteurs disposent d’un large éventail de substrats. Ceux de la P-gp comprennent des composés endogènes tels que le cortisol, l'aldostérone et la bilirubine ainsi que divers médicaments tels que les antibiotiques, les antirétroviraux et les stéroïdes.^45,46Les substrats de la BCRP comprennent des antibiotiques, des antirétroviraux, des inhibiteurs calciques, des œstrogènes et des porphyrines.^45,47,48Ces transporteurs possèdent un certain nombre de substrats superposés pour lesquels ils ont des affinités différentes.^49,50

Un nombre limité d'études ont examiné les changements gestationnels des transporteurs de médicaments placentaires et leur diminution à court terme.^51,52Les enquêtes sur les modifications de la BCRP ont donné des résultats incohérents, avec une augmentation, une diminution ou une expression inchangée au fur et à mesure de l'avancement de la gestation.^53,54Ces différences peuvent être liées à la variation des tissus utilisés dans chaque étude. De plus, les preuves sur la régulation de l’expression des transporteurs placentaires de médicaments sont rares. Les œstrogènes et la progestérone semblent augmenter l'expression de la P-gp et de la BCRP dans les lignées cellulaires trophoblastiques.^46,55,56Des études in vivo décrivent une augmentation des glucocorticoïdes maternels et fœtaux avec l'avancement de la gestation parallèlement à une diminution de la P-gp. Étonnamment, des études examinant un possible lien direct démontrent qu’une exposition prolongée à la dexaméthasone a augmenté la P-gp et diminué l’expression de la BCRP chez la souris.^57,58En comparaison, le traitement des cellules trophoblastiques avec des cytokines inflammatoires ou une infection simulée chez des rats gravides a entraîné une diminution de l'expression de la P-gp et de la BCRP.^59,60En outre, l'expression de la P-gp et de la BCRP est plus faible dans les placentas prématurés et dans les placentas des femmes atteintes de prééclampsie que dans les placentas à terme issus de grossesses sans complications, ce qui suggère un rôle de l'hypoxie dans la médiation de ces transporteurs.⁵⁷

Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), notamment la fluoxétine, la sertraline et la paroxétine, inhibent la P-gp in vitro.⁶¹Parallèlement à une diminution de l'expression de la P-gp en fin de gestation, une inhibition de sa fonction peut entraîner des conséquences fœtales et maternelles. Les lignes directrices les plus récentes pour le traitement de la dépression pendant la grossesse recommandent d'utiliser la dose efficace la plus faible d'ISRS.⁶²L'utilisation maternelle d'ISRS au cours du premier et du troisième trimestre a été associée respectivement à des anomalies congénitales et à des complications néonatales.⁶³Un lien clair entre l'inhibition de la P-gp, l'hypertension pulmonaire néonatale ou la tachypnée et l'exposition prénatale aux ISRS reste à déterminer. Les médicaments antiépileptiques semblent présenter un effet inhibiteur sur le transport placentaire de la carnitine.^64,65La carence en carnitine a été associée à l'apnée, à l'arrêt cardiaque et à l'hypertrophie cardiaque.⁶⁶La carnitine est principalement transportée activement par deux transporteurs.^66–68L'un de ces transporteurs, le transporteur de carnitine/cation organique (OCTN2), est situé sur la membrane apicale des syncytiotrophoblastes et est inhibé par certains médicaments antiépileptiques tels que l'acide valproïque et la phénytoïne.^69,70

Les états physiopathologiques peuvent également modifier l’expression des transporteurs. L'expression de la P-gp et de la BCRP était plus faible dans les placentas des femmes atteintes de prééclampsie que dans les placentas à terme issus de grossesses sans complications.⁵⁷On ne sait pas si l'expression et l'activité des transporteurs sont davantage modifiées dans d'autres conditions affectant la grossesse.

Conclusion

La grossesse implique divers changements dans la physiologie et la maladie maternelles. Il s’ensuit logiquement que l’élimination et les effets des médicaments sont modifiés pendant la grossesse. Historiquement, les préoccupations concernant la sécurité fœtale ont limité la pharmacothérapie pendant la grossesse et ont entravé les études sur les médicaments pendant la grossesse. Bien que ces préoccupations soient fondées, les femmes enceintes ont besoin de médicaments pour traiter des troubles médicaux, et la grossesse n'élimine pas la nécessité d'un traitement. Des études récentes sur la pharmacologie pendant la grossesse mettent en évidence la complexité de la distribution et de la réponse des médicaments à la lumière du processus dynamique de la gestation. Extrapoler la posologie du médicament et les réponses attendues à partir de populations non enceintes est inapproprié et peut nuire aux femmes enceintes. Il convient plutôt de suivre une approche structurée pour étudier les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médicaments utilisés pendant la grossesse. En l’absence de données spécifiques à un médicament, une surveillance étroite de la patiente est l’étape la plus logique pour optimiser le traitement médicamenteux chez la femme enceinte.

Remerciements

Maisa Feghali est soutenue par les National Institutes of Heath via le numéro de subvention KL2 TR000146. Steve Caritis et Raman Venkataramanan sont soutenus en partie par les centres de recherche en pharmacologie obstétricale et fœtale, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Grant 5 U10 HDO47905.

LES RÉFÉRENCES